סריקת מוטציות תורשתיות (germline) בפאנל גנים הקשורים לסרטן שד/שחלה בקרב משפחות בסיכון גבוה בישראל | אונקוטסט
מאמרים בשיתוף אונקוטסט
מאמרים בשיתוף אונקוטסט
אונקוטסט > מאמרים בשיתוף אונקוטסט > סריקת מוטציות תורשתיות (germline) בפאנל גנים הקשורים לסרטן שד/שחלה בקרב משפחות בסיכון גבוה בישראל

עדכונים > מאמרים בשיתוף אונקוטסט

סריקת מוטציות תורשתיות (germline) בפאנל גנים הקשורים לסרטן שד/שחלה בקרב משפחות בסיכון גבוה בישראל

תוצאות מחקר ישראלי בקרב אוכלוסייה בסיכון גבוה להתפתחות סרטן, הראה שיעור גבוה של מוטציות פתוגניות ובכללן BRCA1/2 וגנים נוספים, ממצא אשר מצביע על כך שיש לשקול להציע לאוכלוסייה זו בדיקה רחבה הכוללת ריצוף פאנל של גנים והערכת סיכון לסרטן על רקע תורשתי

רקע
מוטציות בגנים BRCA 1 ו BRCA 2  נמצאות לעיתים בקרב משפחות בסיכון גבוה לסרטן שד/שחלה. נשאות למוטציות בגנים אלו מאפשרת להעריך את הסיכון להתפתחות גידול סרטני בשד/ שחלה ובכך להציע אפשרות לגילוי מוקדם או מניעה לאוכלוסייה זו.

בקרב יהודים אשכנזים קיימות מוטציות אב מייסד (founder mutation) המופיעות בשכיחות גבוהה. שתי מוטציות ב BRCA1ג(185delAG ו -5382InsC) ואחת ב BRCA2ג(6174delT). בקרב נשים יהודיות ממוצא שאיננו אשכנזי ישנן מוטציות רבות ומגוונות ב BRCA 1 ו BRCA 2, אך הן נמצאות במיעוט הנשים שבסיכון גבוה. סך הכל, מוערך כי מוטציות בשני הגנים הללו מאותרות בכ-30% מהמשפחות בסיכון גבוה שבהם יש צבר של מקרי סרטן שד ללא סרטן שחלות. מוטציות מורשות בגנים אחרים (למשלPALB2, CHEK2, BRIP1, RAD51C, PTEN) דווחו גם במשפחות המוגדרות בסיכון גבוה לסרטן שד (ולעיתים שחלות) בעולם.

השיטה המקובלת לזיהוי מוטציות היא באמצעות ריצוף סנגר (Sanger) , לכל גן בנפרד. פיתוח טכנולוגיית הריצוף העמוק (Next Generation massive parallel sequencing – NGS) הוביל ליכולת לאתר מוטציות בגנים רבים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן , בו זמנית.

שיטת המחקר
במחקר זה הוערכה היעילות הקלינית של סריקה בו זמנית לאיתור מוטציות מורשות ב 34 גנים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד/שחלה בקרב משפחות בסיכון גבוה בישראל באמצעות טכנולוגיית NGS בין 12/2012 ל- 6/2015.

המשתתפים כולם הוגדרו קלינית בסיכון גבוה לסרטן שד/שחלה בהתבסס על היסטוריה אישית/משפחתית וכל משתתף היה נציג יחיד ממשפחתו . בדיקות הריצוף בוצעו באמצעות ריצוף עמוק (Next Generation Sequencing) על ידי פלטפורמת ™InVitae (מעבדת Invitae, ארה”ב).

במחקר רוצפו הגנים הבאים : APC, ATM, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK4, CDKN2A, CHEK2, EPCAM, FANCC, MEN1, MET, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, PALB2, PALLD, PMS2, PTCH1, PTEN, RAD50, RAD51C, RET, SMAD4, STK11, TP53, VHL.

אוכלוסיית המחקר
סך הכל נכללו  282 משתתפים: 149 (53 %) אשכנזים , 80 (28 %) יהודים לא אשכנזים , 22 (8 %)  יהודים ממוצא אשכנזי מעורב, 21 (7 %)  לבנים שאינם יהודים, והשאר ערבים נוצרים, דרוזים וממוצא  לא ידוע. מתוך הנבדקים, הרוב (256, 90%) היו חולי סרטן. מתוך הנבדקים החולים, 180 משתתפים  (64%) אובחנו כלוקים בסרטן שד/שחלה , ואילו 76 (27%) אובחנו עם סוגי סרטן אחרים (27 סרטן לבלב, 17 סרטן מעי גס, 10 סרטן רחם, 9 סרטן קיבה, 8 סרטן תירואיד פפילרי,31 לקו ביותר מסוג אחד של סרטן), ו 26 משתתפים (9%) היו בריאים ממשפחות בסיכון גבוה לסרטן שד/שחלה בהן בן המשפחה החולה לא היה זמין לבדיקה גנטית.

עבור משתתפים עם סרטן שד  (n = 165) הגיל הממוצע בעת האבחנה היה 46 (22-90) שנים ועבור סרטן שחלה  (n = 15)הגיל הממוצע היה 54  (38-69)  שנים.

תוצאות
ב- 33 מקרים(12 %)  נמצאה נשאות של מוטציה פתוגנית בגנים הנבדקים ומתוכן  10 מוטציות ב- BRCA1 , 9 מוטציות ב- BRCA2 ומוטציה אחת בכל אחד מהגנים RAD51C ו  CHEK2.

בנוסף, ב- 9 מקרים נמצאו מוטציות פתוגניות ב 4 גנים נוספים MSH2 (n=1), MSH6 (n=2), RET (n=1), APC (n=5), המעלים את הסיכון לסוגי סרטן שונים, שהם לא סרטן השד, ב- 3 מקרים התגלו מוטציות פתוגניות בגן ATM אך הקשר לסיכון מוגבר לסרטן שד של מוטציות מסוג nonsense בגן זה במצב הטרוזיגוטי עדין שנוי במחלוקת.

דיון
במחקר זה הוערך ספקטרום המוטציות בתאי האב, בגנים הקשורים להתמרה סרטנית. סך הכל, ב 12% מהנבדקים, אותרו מוטציות פתוגניות. יש לציין כי ב 9 משתתפים (3.2%) (ממוצא יהודי אשכנזי ולא אשכנזי) אותרו מוטציות שונות ממוטציית אב מייסד (non-founder) בגנים BRCA 1 & 2 . שיעור זה דומה לדיווחים קודמים מישראל , אך שונה מזה שדווח בארה”ב. מעניין לציין כי אף אחת מ 2 המוטציות השכיחות ביהודים אשכנזים, שאינן מאב מייסד בגן BRCA2,  אשר דווחו על ידי רוזנטל וחבריו (1982delA, 5057delTG)  נמצאו במחקר זה.

באשר לגנים נוספים מעבר לגנים- BRCA1/2, חשוב לציין שנמצאה משתתפת, חולה בסרטן השד עם מוטציה בגן  RDA51C אשר נשאיות נמצאות בסיכון גבוה גם לפתח סרטן שחלה ומומלץ להן לעבור כריתה מניעתית של שחלות וחצוצרות. כמו כן זיהו החוקרים מוטציות פתוגניות בגנים נוספים שלכאורה אינם קשורים לסרטן שד, כגון MSH2, MSH6 , RET. מוטציות אלו נמצאו בעיקר בקרב נשים שאינן ממוצא אשכנזי. מוטציות בגנים MSH2 – MSH6 ידועות כקשורות לתסמונת לינץ הגורמות לעלייה משמעותית בסיכון לחלות בסרטן המעי הגס והרחם ובמידה נמוכה יותר לסוגי סרטן אחרים (ובכללם שחלה).

אחת המגבלות של שימוש ב NGS היא מציאה של וריאנטים עם משמעות שאיננה ברורה (VUS). במחקר זה שיעור VUS  שנמצא עמד על פחות מ 1 לכל נבדק , שיעור דומה למחקרים אחרים בתחום.

סיכום
במחקר זה באוכלוסייה בסיכון גבוה  בישראל, נמצא ש- 12% מהנבדקים נשאו מוטציות פתוגניות ובכללן בגנים BRCA1/2 ובגנים נוספים. נתון זה מצביע על כך שישנה תועלת קלינית בשימוש בבדיקות ריצוף לפאנל גנים המעלים סיכון לסרטן בהקשר הקליני המתאים.

אודות בדיקת אינביטה

המשימה של חברת InVitae  (NYSE: NVTA) היא להכניס מידע גנטי מקיף לפרקטיקה הרפואית המקובלת, על מנת לשפר את איכות שירותי הבריאות למיליארדי אנשים. בהתמקדותה כעת בסרטן תורשתי, המטרה של חברת InVitae  היא לקבץ את רוב הבדיקות הגנטיות בעולם לשירות יחיד באיכות גבוהה יותר, בזמן תגובה מהיר יותר ובמחירים נמוכים יותר, לעומת בדיקות רבות לגֶּן יחיד הקיימות כיום. החברה מספקת כיום שירות אבחון יחיד הכולל מעל 200 גנים עבור מגוון רחב של הפרעות גנטיות הקשורות בעיקר לסרטן, אך מכסות גם תחומי קרדיולוגיה, המטולוגיה, נוירולוגיה וגנטיקת ילדים