Low-level constitutional mosaicism of a de novo BRCA1 gene mutation | אונקוטסט
מאמרים בשיתוף אונקוטסט
מאמרים בשיתוף אונקוטסט
אונקוטסט > מאמרים בשיתוף אונקוטסט > Low-level constitutional mosaicism of a de novo BRCA1 gene mutation

עדכונים > מאמרים בשיתוף אונקוטסט

Low-level constitutional mosaicism of a de novo BRCA1 gene mutation

מקרה ראשון מסוגו בעולם של מוטציה מורשת חדשה (de-novo) בצורת מוזאיקה, בגן BRCA1 אצל מטופלת עם סרטן שד פורסם בתחילת שנת 2015 בעיתון British Journal of Cancer. המטופלת אובחנה בגיל 43 עם סרטן שד, שהיה שלילי לשלושת הקולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון והקולטן HER2 (triple-negative), עם סיפור משפחתי המחשיד לנטייה מורשת לסרטן (cancer predisposition).

תקציר

מקרה ראשון מסוגו בעולם של מוטציה מורשת חדשה (de-novo) בגן BRCA1 אצל מטופלת עם סרטן שד פורסם בתחילת שנת 2015 בעיתון British Journal of Cancer. המטופלת אובחנה בגיל 43 עם סרטן שד, שהיה שלילי לשלושת הקולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון והקולטן HER2 (triple-negative), עם סיפור משפחתי המחשיד לנטייה מורשת לסרטן (cancer predisposition).

 

לצורך בירור החשד לנטייה תורשתית נבדק הגן BRCA1 מדנא שהופק מתאי הדם של הנבדקת בשיטה הרגילה שבשימוש. השיטה, ריצוף מלא של הגן בטכניקת סנגר (Sanger sequencing) נכשלה לגלות מוטציה בגן BRCA1, אך בעזרת  שיטות ריצוף מהדור הבא (next generation sequencing, NGS) הצליחו החוקרים לגלות מוטציה בגן BRCA1 ב- 5% מהדנא שהופק מתאי הדם. הממצא החריג נבדק בטכנולוגיית ה- NGS מרקמות שונות בגוף (תאי הציפוי של הלחי, ודגימה שנלקחה מהשד הבריא) ובכולן נמצא בשכיחות של כ- 5%. בריצוף DNA מרקמת הגידול התגלתה המוטציה ב- 47% מקריאות הדנ”א מתאי הגידול. מוטציה זו לא אותרה אצל אימה של המטופלת.

 

סיכום

 

בקרב מטופלות המאובחנות עם סרטן שד, הימצאות מוטציות הקיימות בכל תאי הגוף (germ line mutations – מוטציות בתאי הנבט) בגנים BRCA1 ו- BRCA2 מכוונות את ההמלצות הקליניות בנוגע לניהול המחלה, במקרים בהם קיים סיפור משפחתי של סרטן השד או סרטן השחלות. גילוי המוטציות נעשה במרבית המקרים בעזרת ריצוף DNA  המופק מתאי הדם או מהרוק בשיטת סנגר (Sanger sequencing).

 

מקרה ראשון מסוגו בעולם פורסם בתחילת שנת 2015, כאשר בעזרת שיטות ריצוף מתקדמות מהדור-הבא (next generation sequencing, NGS) התגלתה נשאית של מוטציה בגן BRCA1 בצורת מוזאיקה – כלומר מוטציה מורשת חדשה (de-novo) שהתרחשה בשלב מוקדם של ההתפתחות העוברית, ומתבטאת רק באחוז מסוים של התאים בגופה.

 

במאמר, שפורסם בעיתון British Journal of Cancer, מתוארת מטופלת בת 43, יהודיה ממוצא מעורב אשכנזי-בולגרי, שאובחנה עם סרטן שד, שהיה שלילי לשלושת הקולטנים לאסטרוגן, פרוגסטרון והקולטן HER2 (triple-negative). הבדיקה המקובלת עבור הימצאות מוטציות בגנים BRCA1, BRCA2 (שיטת סנגר) בדנא שהופק מתאי הדם של הנבדקת הייתה שלילית. המטופלת טופלה בטיפול כימי כמקובל, ולאחריו כריתה טיפולית (בשד ימין) ומניעתית (בשד שמאל). למרות הטיפול המחלה חזרה עם גרורות והמטופלת נפטרה בחלוף 15 חודשים מרגע האבחנה.

 

הבדיקות הגנטיות הנוספות שנערכו כללו ריצוף של 29 גנים של תסמונות סרטן מורשות (cancer susceptibility genes) ב- DNA שהופק מדגימת דם, בעזרת פאנל ייעודי של חברת “אינויטה” האמריקאית (Invitae Hereditary Cancer Panel). במטופלת זו, נמצא כי ב- 5%  מכלל קריאות ה- DNA קיימת מוטציה ברורה בגן BRCA1, ולא נמצאו מוטציות נוספות באף אחד מהגנים הנוספים שנבדקו. דגימות נוספות שנלקחו מתאי הציפוי של הלחי ומהשד הבריא הראו את קיום המוטציה בשיעור של כ 5% מהתאים גם מרקמות אלה. דגימה שנלקחה מרקמת הגידול בשד ימין הראתה הימצאות של המוטציה ב- 47% מן הקריאות. משמעות הממצאים היא שמדובר במצב של מוזאיקה מולדת (constitutional mosaicism) עבור מוטציה זו.

 

מקרה זה הינו הדיווח הראשון על מוטציית דה-נובו (de-novo) בצורת מוזאיקה, בגן BRCA1. רמת הביטוי ברקמות השונות מציעה כי האירוע התרחש בשלב מוקדם יחסית בהתפתחות העוברית.  המוטציה לא התגלתה בבדיקה שגרתית המבוססת על ריצוף בשיטת סנגר, שכן בדיקה זו לא רגישה מספיק על מנת לאתר מוטציה המצויה בפחות מ- 20% מהקריאות.

 

ניתן ללמוד מהמקרה כי רצוי לשקול בדיקות גנטיות מתקדמות במטופלים עם סיפור קליני אשר מחשיד לנטייה גנטית לסרטן (inherited predisposition).במטופלת זו המאפיינים המחשידים היו גיל הופעה צעיר וגידול שד שלילי לשלושת הסמנים. בדיקות DNA מסוג NGS הן אופציה קיימת אשר יש להעלות בדיון אל מול המטופלים. מוטציות בגן BRCA1 או גנים סרטניים אחרים במטופלות עם סרטן שד עשויות להשפיע על קבלת החלטות קליניות הנוגעות לסיכון לסרטן בשד השני, סרטן השחלות, או הסיכון לסרטן בקרב הצאצאים.

 

 Low-level constitutional mosaicism of a de novo BRCA1 gene mutation

 

Eitan Friedman, Noa Efrat Ben-Baruch, Lior Soussan-GutmanAddie Dvir, Yulia Kaplan, Tali Ekstein, K Nykamp, Martin Powers, Marina Rabideau, J Sorenson and Scott Topper

 

British Journal of Cancer (2015), 1–4.
doi: 10.1038/bjc.2015.14