חדשות מעולם המדע
חדשות מעולם המדע
אונקוטסט > חדשות מעולם המדע > מנגנון פגום לתיקון דנ”א כסמן ביולוגי להצלחת טיפול בקיטרודה

עדכונים > חדשות מעולם המדע

מנגנון פגום לתיקון דנ”א כסמן ביולוגי להצלחת טיפול בקיטרודה

לאחרונה הכריז מנהל המזון והתרופות האמריקאי הכרזה מהפכנית: לראשונה אושר טיפול בסרטן בהתאם לגנטיקה של הגידול, ולא לפי סוג הגידול ומיקומו בגוף. ההכרזה התבססה, בין השאר, על עבודתם המדעית פורצת הדרך של צוות חוקרים בראשותו של המדען לואיס דיאז, ממייסדי Personal Genome Diagnostics (PGDx) ומפתח בדיקת Cancer Select.

עבודה זו בדקה הצלחת טיפול בקיטרודה בקבוצת מחקר קטנה שהתמקדה בסרטן המעי הגס, וגילתה קשר בין עומס המוטציות בגידול ומדד אי היציבות גנומית לבין הצלחת טיפול בקיטרודה.

ביוני השנה פרסמה אותה קבוצת חוקרים מחקר נוסף, בהמשך למחקר הקודם, בהיקף גדול יותר של משתתפים הכולל 12 סוגים שונים של סרטן. המחקר החדש אישש את ממצאי המחקר הקודם ואף סיפק נתונים חשובים נוספים על הצלחת טיפול בקיטרודה במחלות אלה.

כדי להבין את תוצאות המחקר החדש, נסביר בקצרה מהי קיטרודה ומה היו ממצאי המחקר הראשון.

scientist

טיפול בקיטרודה: למנוע מהגידול לשתק את המערכת החיסונית

גידול סרטני נוצר כתוצאה ממוטציות, פגמים ברצף הדנ”א של התא, הגורמים לו לגדול ללא בקרה. במקרים מסוימים מזהה המערכת החיסונית של הגוף את היווצרותם של תאים אלה ופועלת נגדם. אולם, חלק מהגידולים מצליחים לחמוק ממערכת החיסון בדרכים שונות, אחת מהן היא על ידי ביטוי יתר של חלבון מסוים שמאותת למערכת החיסון שלא לפעול נגד הגידול.

במקרים שכאלה, תרופה אימונותרפית בשם קיטרודה (פמברוליזומאב) מונעת מהגידול הסרטני לאותת למערכת החיסון שלא לפעול נגדו, ובכך מאפשרת למערכת החיסון לבצע את תפקידה.

בחלק מהמקרים מצליח הטיפול האימונותרפי בקיטרודה להשיג תגובה טובה נגד הגידול, ובחלק מהמקרים הטיפול בקיטרודה אינו משיג תגובה. לכן, מנסים הרופאים להבין כיצד לחזות מראש את הצלחת הטיפול בקיטרודה.
ניבוי הצלחת טיפול בקיטרודה: סמנים ביולוגיים של הגידול

בשנים האחרונות אותרו כמה סמנים ביולוגיים שיכולים לנבא חלקית הצלחת טיפול בקיטרודה: ביטוי של החלבון PD-L1 על פני תאי הגידול הסרטני, חתימות גנטיות מסוימות בביטוי החלבונים (RNA), עומס המוטציות בגידול ונוכחות של תאי מערכת החיסון ברקמת הגידול. אולם, סמנים ביולוגיים אלה הוכחו כיעילים רק לגבי סוגי סרטן מסוימים.

סמן ביולוגי נוסף הוא קיומם של מבנים חלבוניים ספציפיים על גבי תאי הגידול הסרטני, שתפקידם לאותת למערכת החיסונית כי יש לפעול נגד הגידול. מבנים חלבוניים אלה מכונים “ניאו אנטיגנים הקשורים למוטציה” (MANAs) וההשערה היא שבמצב של ריבוי של MANAs, הסיכוי שמערכת החיסון תתעורר לפעול נגד הגידול הוא גדול יותר.

אחד המצבים שבהם יש ריבוי MANAs הוא כאשר הסרטן שנוצר הינו תוצאה של פגם במנגנון תיקון דנ”א של הגוף, שעליו נסביר בפסקה הבאה.

הקשר בין מנגנון תיקון דנ”א פגום להצלחת טיפול בקיטרודה

בגופנו קיימים מנגנונים לתיקון נזקי דנ”א אשר נפגם כתוצאה מגורמים חיצוניים כגון נזקי קרינה או כתוצאה מטעויות הקורות במהלך השוטף של שכפול מולקולות הדנ”א. מנגנוני תיקון אלה מונעים היווצרות מוטציות בדנ”א.

אחד ממנגנוני תיקון הדנ”א בגופנו נקרא mismatch repair complex (MMR). ברוב המקרים הפגם במנגנון ה-MMR מתרחש כתוצאה משינוי גנטי נרכש, אך אצל חלק מהאנשים מנגנון זה פגום באופן גנטי והפגם עובר בתורשה. מצב זה קרוי “תסמונת לינץ'”, הגורמת לריבוי של סרטני המעי הגס ורירית הרחם. בכל מקרה, התוצאה של פגם ב-MMR היא יצירת הרבה מוטציות אשר מעלות את הסיכון להתפתחות של גידולים סרטניים.

מחקרם הקודם של החוקרים התמקד במציאת קשר בין הצלחת טיפול בקיטרודה לבין חולי סרטן המעי הגס בעלי מנגנון MMR פגום לתיקון דנ”א, וזאת לאור ההשערה שריבוי המוטציות משמעו גם ריבוי MANAs, המגביר את הסיכוי של מערכת החיסון להתעורר בעקבות הטיפול בקיטרודה.

במחקר הנוכחי הגדילו החוקרים את מספר המטופלים ל-86, מ-12 סוגי סרטן (רשימת הגידולים מצוינת בסוף הכתבה). לכל המטופלים אובחן פגם במערכת תיקון הדנ”א מסוג MMR. עבור 66 מטופלים אף בוצעה אנליזה גנטית לאבחון תסמונת לינץ’, שבה כאמור הפגם במערכת תיקון הדנ”א הינו מורש ולא נרכש. ואכן, 32 מתוך 66 מטופלים אובחנו עם תסמונת זו.

במהלך המחקר המשתתפים טופלו בתרופה האימונותרפית קיטרודה והתבצע אחריהם מעקב.

ממצאי המחקר החדש: 77% מהמשתתפים השיגו תגובה או ייצוב

ממצאי המחקר איששו את המחקר הקודם: 77% מהמטופלים השיגו תגובה כלשהי לטיפול בקיטרודה:

  1. 21% מהמטופלים השיגו תגובה מלאה – כלומר: הגידול נעלם.
  2. 33% מהמטופלים השיגו תגובה חלקית – כלומר: כיווץ של הגידול.
  3. 23% מהמטופלים השיגו ייצוב של המחלה.

לאחר כשנתיים של טיפול, הופסק הטיפול ל-11 מטופלים אשר הציגו היעלמות מוחלטת של הגידול ולאחר זמן חציוני של 8.3 חודשים ללא טיפול עדיין אין עדות למחלה. גם ל-7 מטופלים אשר הציגו שארית מחלה בלבד הופסק הטיפול לאחר שנתיים, ולאחר מעקב ממוצע של 7.3 חודשים ללא טיפול לא נצפתה החמרה במחלה.

מעניין לציין שבהשוואה בין מטופלים עם תסמונת לינץ’ למטופלים ללא התסמונת, לא היה הבדל סטטיסטי משמעותי בין הקבוצות, כלומר: אין חשיבות לשאלה אם מנגנון תיקון הדנ”א הפגום הוא מורש או נרכש, לא בכל הנוגע לניבוי הצלחת טיפול בקיטרודה.

עוד הוכח כי ניאואנטיגנים ספציפיים (MANAs) היו קשורים בתגובה החיסונית, ואף הייתה להם השפעה היקפית על תאי חיסון בסביבתם. הממצאים אף הראו כי תאי T ספציפיים של מערכת החיסון מגיבים כנגד ניאואנטיגנים ספציפיים על גבי הגידול.

סיכום

המחקר החדש ביסס את ממצאי המחקר הקודם שלפיהם התגובה לטיפול אימונותרפי בקיטרודה אינו תלוי במקור הגידול, אלא בחוסר תקינותה של מערכת תיקון נזקים בדנ”א הקרויה MMR.

מקור הפגם, נרכש או תורשתי, לא השפיע משמעותית על אחוזי ומשך התגובה. עוד גילה המחקר שהצלחת הטיפול בקיטרודה קשורה לניאואנטיגנים ספציפיים, שבהינתן הטיפול האימונותרפי יכולים להפעיל תאי T של מערכת החיסון כנגד הגידול.

* רשימת הגידולים אשר נבחנו במסגרת המחקר:

אמפולה ווטאר, כולנגיוקרצינומה, מעי גס, אנדומטריאל, ושט-קיבה, נוירואנדוקריני, אוסטאוסרקומה, לבלב, פרוסטטה, מעי דק, תירואיד וגידול שמקורו אינו ידוע.

לקבלת מידע על בדיקת Cancer Select מלאו את הטופס, ונציג מקצועי שלנו יחזור אליכם

Cancer Select

@